论文导读：

医学上快速成型技术（RP）最广泛的应用主要集中在发展用于诊断、训练和计划手术的模型，以及直接制造用于骨重建的植入物上。三维打印技术在医学领域的应用正取得非凡的成果，例如器官、组织与修复体的打印。在不久的将来，许多身体部位可以轮流制造并植入病人体内。

本文着重介绍了医学3D打印以及4D打印在骨科领域的应用包括骨折、骨不连、畸形骨、软骨和软组织重建等方面。随着医疗3D打印技术的普及，人们对创伤和矫形外科的未来发展也有了全新的认识。

      （论文首页截图）

一、 医学快速成型术专注于外科手术

       计算机成像技术（CT、USS、MRI）的发展与进步，CAD/CAM在形状、尺寸和形态等方面达到微米级的精确性，以及一些测试材料和技术（RMT）的生物相容性对组织和器官的重建手术产生了重大影响。在这些技术的应用中，与生物医学工程相关的技术以15%的占比位居第三。

它们可以应用于手术的训练、计划、术中以及制造假体和植入物，可以重建软组织（动脉、肌肉、肌腱等）用于骨组织重建。大约14%的研究涉及到组织工程原型的开发，根据过去五年发表的关于快速成型技术在生物工程的应用的论文来看，这一领域的应用更为重要。在生物医学工程中，最适用的专业是放射学、医学影像学、解剖学、外科学、骨科和牙科学，约占50%。

二、骨软骨重建

       软骨损伤的治疗是治疗关节炎症中至关重要的。关节镜等微创技术在这一领域起到很大作用。关节镜下自体软骨移植是一种简单、经济的方法，只需一次手术就可实现透明软骨的再生。因此，该方法具有成本低、针对性强等优点，可解决软骨局部灶性病变的问题，它允许软骨下骨与透明软骨的完全移植。传统上，外科医生必须使用刺激骨髓的方法，只能得到纤维软骨组织的形成，远低于正常的透明软骨的力学性能。

近年来，移植技术的革命性发展为软骨细胞重建受损的透明软骨开辟了一条新的途径，然而这项研究目前仍处于实验阶段，它的长期有效性需要得到进一步验证。关于选择的细胞类型，是骨髓基质细胞还是软骨细胞仍存在争议。骨软骨重建的重点在于提供促进细胞迁移和分化的微环境。许多研究人员采用细胞、生长因子和支架的组合。

例如，大多数半月板损伤需要缝合或切除撕裂的半月板，无血管区半月板修复的长期临床研究很少。3D打印的用于人造半月板的多孔聚碳酸酯-聚氨酯（PCU）和超高分子量聚乙烯（UHMWPE）共混物很有前景。

三、骨折术前模型打印与患者手术指南

      3D打印可以从高分辨率的图像数据中制造出精确的人体解剖模型，从计算机断层扫描或磁共振成像中获得数字图像，数据可以导出为通用的医学文件格式DICOM。经过分割和渲染后，数据可以转换成立体光刻格式（STL）并打印成三维虚拟模型如骨畸形、畸形愈合、骨肿瘤或关节内复杂骨折。这种技术主要用于术前的手术计划和向医生病人解释复杂的手术（图一）。

注:图一 用于肘关节手术虚拟术前计划的1比1尺寸打印三维解剖模板（Bratislava大学附属医院创伤外科）

在骨科肿瘤学中，3D打印的模型可以用不同的颜色制作，可以清晰的区分不同的组织（血管、健康组织），这种模式广泛应用于医院教学中。使用一些术前规划软件，现在可以用钛或其它软性和刚性的聚合物打印出定制的骨合成材料（如螺钉、钢板）。Markus Buehler教授的文章中指出，打印的人造骨要想强壮并且有弹性，就需要胶原蛋白的软性和羟基磷灰石的刚性。

麻省理工的研究人员已经开发出了一套系统，用具有相似骨结构的两种合成聚合物材料包括一些天然和合成的珍珠层打印出了3D合成骨骼。实验证明，用此方法3D打印的骨骼显示出更高的抗骨折能力，比正常骨骼高出22倍。

四、 定制骨科植入物、器械和塑料/金属植入物原型

在3D打印的概念中，许多制造技术都是通过添加（金属丝沉积、激光烧结、电子束熔化等）不同的制造材料（塑料如ABS尼龙、金属等）来构建的，尤其是在骨科和颌面外科领域，传统的金属材料（不锈钢、钴铬合金或钛合金）已经开始投入使用。而一些增材制造技术，如熔化电子束（EBM）和选择性激光熔化（SLM）正在用于高质量的定制化植入物中。

增材制造比传统的生产技术（如锻造或铸造零件的加工）更加具有灵活性，我们可以创造出许多无法用传统技术实现的几何设计，如髋关节杯或全膝关节假体，其目标是开发高度复杂、高度定制或所需数量少且其它生产技术具有开发难度的产品，也包括制造钻孔和切割导板以及用于固定骨折的其它金属和高分子植入物。此外，定制植入物可以让诊所和医院减少产品的储存数量，但是目前的制造水平不允许完全定制化。

因此，3D打印的主要目标之一是允许植入物制造商提供这些定制植入物，在不损失质量的前提下保持合理的单位成本，降低造价。未来的植入设计正在向多孔或多孔/固体结构发展（图二），最大的限制因素是生物相容性。

注：图二 3D打印多孔钛合金（髋臼部分），具有骨内生长潜能

五、打印骨结构-骨移植

考虑到骨移植需要一种在某种程度上既柔韧又坚固，包含胶原蛋白成分，并且有利于矿化和血管化的结构，还必须保持孔隙率和缺损处的移植匹配率。传统的人工骨的制备方法，如溶剂浇铸/盐浸法、相分离法和发泡法等，存在许多局限性，如形状限制、不一致性和不灵活、孔隙率和孔隙连通性缺乏控制等。

Reichert等人成功地利用3D打印制造出了能够介导大骨缺损重建的骨移植材料，使用医用级PCL-TCP，这些支架与BMP-7或干细胞（骨髓）相结合，与自体骨移植相比，是一种很有前景的骨愈合等效物。

Bio-impression 3D是骨移植打印的进阶技术。Xilloc公司与Next21 3Dprinting公司合作进行的异体骨髓移植甚至创造出了骨替代物羟基磷灰石和磷酸钙。此项技术并不是打印完整的骨骼，而是可以植入人体的人工骨基质的一小部分，然后自行缓慢生长（图三）。

注：图三 人工合成羟基磷灰石（HA）3D打印支架，具有骨替代的控制孔隙率（生物医药工程与测量系，机械工程学院，科希策理工学院）

另一种技术称为CT 21-Bone。首先定义好骨骼确切的尺寸形状，然后使用3D打印油墨以所需的形式打印3D骨骼，包括骨传导和血管的区域。CT骨不用热进行骨移植，这使得人造骨与自体骨骼能更快的融合，愈合时间得到了提高。

目前的局限性不仅是生物相容性和生物降解性的问题，也是干细胞和生长因子的相容性受到热处理和化学处理的限制的问题。

六、假体周围感染

髋关节或膝关节感染是一种较常见的并发症，可能会降低关节置换的成功率。假体表面的细菌侵入邻近的骨骼（假体周围感染）并软化，最终形成瘘管。快速成型技术可以帮助解决植入物相关的感染问题。打印垫片时使用特殊的具有抗生素涂层的专用垫片，以完美填充骨缺损，大大改善新骨发育的生物学条件。

七、脊柱融合

脊柱融合是一种常见的外科手术，通过消除两个或两个以上椎骨之间的运动来持久连接这部分椎骨。椎间融合器可以与骨移植联合使用，是由骨诱导和骨传导材料以及干细胞和生长因子共同支持的钛合金3D打印产品。3D打印的钛笼孔隙率高达80%，基本上为骨细胞和血管结构的生长提供了理想的“支架”（图4）。

这种植入物的设计和制造模拟了小梁骨的结构，并为病患量身打造，不会破坏周围骨骼的结构完整性。进一步的发展将是用充满细胞的水凝胶制造固体生物可降解材料。

注:图四 单个多孔脊柱笼架的3D打印原型（CEIT生物医学工程）

八、临床应用的挑战、问题及未来趋势

被称为再生医学的学科已经在皮肤工程上取得了成功，软骨、膀胱、尿管和血管有望成功植入患者体内。这些结构需要有能力将氧气和营养物质输送到周围的组织中，直到它们形成自己的血管来供给身体所需。

再生医学的Santo Grail设计了一些复杂的器官如肾脏、肝脏和心脏，然而这些器官需要利用自身氧气供应来确保生存的能力。经过动物实验，当重新植入器官异性细胞时，这些器官已经能够在实验室中产生原始器官的一些功能。尽管再生医学和快速成型技术取得了巨大的进展，但仍有一些关键性的挑战尚未解决。

血管形成/由血管内皮细胞组成的功能性血管网络的建立是其中之一，另一个挑战是细胞来源和生长因子，因为长期的细胞存活是不可预测的。在快速成型/3D打印系统的可用性和商业化方面也存在许多限制，经批准用于医疗用途的生物打印机和材料的价格依然很高，因此仅少数研究团队和科研机构在应用。4D打印是在3D打印的基础上加入“时间”变量进行细胞重新编程的过程。

4D打印的目的是在生物材料支架中精确的嵌入活细胞和生长因子，获得与天然组织结构非常相似的工程化组织结构。

4D打印的应用包括：（一） 4D打印血管和组织：支架、人造血管和其它对血压、生理压力或血流有反应的替代品，以尽量减少对周围组织的失血或损伤，如4D打印小口径血管，从根本上解决了小口径血管堵塞问题，是小口径血管制作史上的重大创新和突破；（二）智能绷带：4D材料对受损组织有本能反应，向烧伤部位供氧，以加快愈合，降低感染风险。它们通过生成抗生素或其他药物切断感染的扩散。这些“智能绷带”可以大大缩短严重烧伤患者的愈合时间。（三）受损自愈：4D打印使新的皮肤在晶格网络上生长，晶格本身对伤口处的创伤做出反应，并将自身改变为最贴合的形态。

九、总结

3D以及4D打印的创新技术的发展，解决了过去许多无法治愈的疾病。因此，将3D打印的创新技术应用到日常生活中，加强研究、提高产品的实用性是医务人员和制造商的责任。实现新型骨支架在低温下以高分辨率打印，在骨愈合过程中有足够的强度，允许血液交换和细胞内流，将给我们在骨愈合和骨替代方面带来巨大希望。

The end

论文原文：R. Zamborsky, M. Kilian, P. Jacko, M. Bernadic, R. Hudak, Perspectives of 3D printing technology in orthopaedic surgery, Bratislava Medical Journal 120/7 (2019) 498-504

文章来源：《Bratislava Medical Journal》 2019年，120（7），498-504页

论文导读：

医学上快速成型技术（RP）最广泛的应用主要集中在发展用于诊断、训练和计划手术的模型，以及直接制造用于骨重建的植入物上。三维打印技术在医学领域的应用正取得非凡的成果，例如器官、组织与修复体的打印。在不久的将来，许多身体部位可以轮流制造并植入病人体内。

本文着重介绍了医学3D打印以及4D打印在骨科领域的应用包括骨折、骨不连、畸形骨、软骨和软组织重建等方面。随着医疗3D打印技术的普及，人们对创伤和矫形外科的未来发展也有了全新的认识。

      （论文首页截图）

一、 医学快速成型术专注于外科手术

       计算机成像技术（CT、USS、MRI）的发展与进步，CAD/CAM在形状、尺寸和形态等方面达到微米级的精确性，以及一些测试材料和技术（RMT）的生物相容性对组织和器官的重建手术产生了重大影响。在这些技术的应用中，与生物医学工程相关的技术以15%的占比位居第三。

它们可以应用于手术的训练、计划、术中以及制造假体和植入物，可以重建软组织（动脉、肌肉、肌腱等）用于骨组织重建。大约14%的研究涉及到组织工程原型的开发，根据过去五年发表的关于快速成型技术在生物工程的应用的论文来看，这一领域的应用更为重要。在生物医学工程中，最适用的专业是放射学、医学影像学、解剖学、外科学、骨科和牙科学，约占50%。

二、骨软骨重建

       软骨损伤的治疗是治疗关节炎症中至关重要的。关节镜等微创技术在这一领域起到很大作用。关节镜下自体软骨移植是一种简单、经济的方法，只需一次手术就可实现透明软骨的再生。因此，该方法具有成本低、针对性强等优点，可解决软骨局部灶性病变的问题，它允许软骨下骨与透明软骨的完全移植。传统上，外科医生必须使用刺激骨髓的方法，只能得到纤维软骨组织的形成，远低于正常的透明软骨的力学性能。

近年来，移植技术的革命性发展为软骨细胞重建受损的透明软骨开辟了一条新的途径，然而这项研究目前仍处于实验阶段，它的长期有效性需要得到进一步验证。关于选择的细胞类型，是骨髓基质细胞还是软骨细胞仍存在争议。骨软骨重建的重点在于提供促进细胞迁移和分化的微环境。许多研究人员采用细胞、生长因子和支架的组合。

例如，大多数半月板损伤需要缝合或切除撕裂的半月板，无血管区半月板修复的长期临床研究很少。3D打印的用于人造半月板的多孔聚碳酸酯-聚氨酯（PCU）和超高分子量聚乙烯（UHMWPE）共混物很有前景。

三、骨折术前模型打印与患者手术指南

      3D打印可以从高分辨率的图像数据中制造出精确的人体解剖模型，从计算机断层扫描或磁共振成像中获得数字图像，数据可以导出为通用的医学文件格式DICOM。经过分割和渲染后，数据可以转换成立体光刻格式（STL）并打印成三维虚拟模型如骨畸形、畸形愈合、骨肿瘤或关节内复杂骨折。这种技术主要用于术前的手术计划和向医生病人解释复杂的手术（图一）。

注:图一 用于肘关节手术虚拟术前计划的1比1尺寸打印三维解剖模板（Bratislava大学附属医院创伤外科）

在骨科肿瘤学中，3D打印的模型可以用不同的颜色制作，可以清晰的区分不同的组织（血管、健康组织），这种模式广泛应用于医院教学中。使用一些术前规划软件，现在可以用钛或其它软性和刚性的聚合物打印出定制的骨合成材料（如螺钉、钢板）。Markus Buehler教授的文章中指出，打印的人造骨要想强壮并且有弹性，就需要胶原蛋白的软性和羟基磷灰石的刚性。

麻省理工的研究人员已经开发出了一套系统，用具有相似骨结构的两种合成聚合物材料包括一些天然和合成的珍珠层打印出了3D合成骨骼。实验证明，用此方法3D打印的骨骼显示出更高的抗骨折能力，比正常骨骼高出22倍。

四、 定制骨科植入物、器械和塑料/金属植入物原型

在3D打印的概念中，许多制造技术都是通过添加（金属丝沉积、激光烧结、电子束熔化等）不同的制造材料（塑料如ABS尼龙、金属等）来构建的，尤其是在骨科和颌面外科领域，传统的金属材料（不锈钢、钴铬合金或钛合金）已经开始投入使用。而一些增材制造技术，如熔化电子束（EBM）和选择性激光熔化（SLM）正在用于高质量的定制化植入物中。

增材制造比传统的生产技术（如锻造或铸造零件的加工）更加具有灵活性，我们可以创造出许多无法用传统技术实现的几何设计，如髋关节杯或全膝关节假体，其目标是开发高度复杂、高度定制或所需数量少且其它生产技术具有开发难度的产品，也包括制造钻孔和切割导板以及用于固定骨折的其它金属和高分子植入物。此外，定制植入物可以让诊所和医院减少产品的储存数量，但是目前的制造水平不允许完全定制化。

因此，3D打印的主要目标之一是允许植入物制造商提供这些定制植入物，在不损失质量的前提下保持合理的单位成本，降低造价。未来的植入设计正在向多孔或多孔/固体结构发展（图二），最大的限制因素是生物相容性。

注：图二 3D打印多孔钛合金（髋臼部分），具有骨内生长潜能

五、打印骨结构-骨移植

考虑到骨移植需要一种在某种程度上既柔韧又坚固，包含胶原蛋白成分，并且有利于矿化和血管化的结构，还必须保持孔隙率和缺损处的移植匹配率。传统的人工骨的制备方法，如溶剂浇铸/盐浸法、相分离法和发泡法等，存在许多局限性，如形状限制、不一致性和不灵活、孔隙率和孔隙连通性缺乏控制等。

Reichert等人成功地利用3D打印制造出了能够介导大骨缺损重建的骨移植材料，使用医用级PCL-TCP，这些支架与BMP-7或干细胞（骨髓）相结合，与自体骨移植相比，是一种很有前景的骨愈合等效物。

Bio-impression 3D是骨移植打印的进阶技术。Xilloc公司与Next21 3Dprinting公司合作进行的异体骨髓移植甚至创造出了骨替代物羟基磷灰石和磷酸钙。此项技术并不是打印完整的骨骼，而是可以植入人体的人工骨基质的一小部分，然后自行缓慢生长（图三）。

注：图三 人工合成羟基磷灰石（HA）3D打印支架，具有骨替代的控制孔隙率（生物医药工程与测量系，机械工程学院，科希策理工学院）

另一种技术称为CT 21-Bone。首先定义好骨骼确切的尺寸形状，然后使用3D打印油墨以所需的形式打印3D骨骼，包括骨传导和血管的区域。CT骨不用热进行骨移植，这使得人造骨与自体骨骼能更快的融合，愈合时间得到了提高。

目前的局限性不仅是生物相容性和生物降解性的问题，也是干细胞和生长因子的相容性受到热处理和化学处理的限制的问题。

六、假体周围感染

髋关节或膝关节感染是一种较常见的并发症，可能会降低关节置换的成功率。假体表面的细菌侵入邻近的骨骼（假体周围感染）并软化，最终形成瘘管。快速成型技术可以帮助解决植入物相关的感染问题。打印垫片时使用特殊的具有抗生素涂层的专用垫片，以完美填充骨缺损，大大改善新骨发育的生物学条件。

七、脊柱融合

脊柱融合是一种常见的外科手术，通过消除两个或两个以上椎骨之间的运动来持久连接这部分椎骨。椎间融合器可以与骨移植联合使用，是由骨诱导和骨传导材料以及干细胞和生长因子共同支持的钛合金3D打印产品。3D打印的钛笼孔隙率高达80%，基本上为骨细胞和血管结构的生长提供了理想的“支架”（图4）。

这种植入物的设计和制造模拟了小梁骨的结构，并为病患量身打造，不会破坏周围骨骼的结构完整性。进一步的发展将是用充满细胞的水凝胶制造固体生物可降解材料。

注:图四 单个多孔脊柱笼架的3D打印原型（CEIT生物医学工程）

八、临床应用的挑战、问题及未来趋势

被称为再生医学的学科已经在皮肤工程上取得了成功，软骨、膀胱、尿管和血管有望成功植入患者体内。这些结构需要有能力将氧气和营养物质输送到周围的组织中，直到它们形成自己的血管来供给身体所需。

再生医学的Santo Grail设计了一些复杂的器官如肾脏、肝脏和心脏，然而这些器官需要利用自身氧气供应来确保生存的能力。经过动物实验，当重新植入器官异性细胞时，这些器官已经能够在实验室中产生原始器官的一些功能。尽管再生医学和快速成型技术取得了巨大的进展，但仍有一些关键性的挑战尚未解决。

血管形成/由血管内皮细胞组成的功能性血管网络的建立是其中之一，另一个挑战是细胞来源和生长因子，因为长期的细胞存活是不可预测的。在快速成型/3D打印系统的可用性和商业化方面也存在许多限制，经批准用于医疗用途的生物打印机和材料的价格依然很高，因此仅少数研究团队和科研机构在应用。4D打印是在3D打印的基础上加入“时间”变量进行细胞重新编程的过程。

4D打印的目的是在生物材料支架中精确的嵌入活细胞和生长因子，获得与天然组织结构非常相似的工程化组织结构。

4D打印的应用包括：（一） 4D打印血管和组织：支架、人造血管和其它对血压、生理压力或血流有反应的替代品，以尽量减少对周围组织的失血或损伤，如4D打印小口径血管，从根本上解决了小口径血管堵塞问题，是小口径血管制作史上的重大创新和突破；（二）智能绷带：4D材料对受损组织有本能反应，向烧伤部位供氧，以加快愈合，降低感染风险。它们通过生成抗生素或其他药物切断感染的扩散。这些“智能绷带”可以大大缩短严重烧伤患者的愈合时间。（三）受损自愈：4D打印使新的皮肤在晶格网络上生长，晶格本身对伤口处的创伤做出反应，并将自身改变为最贴合的形态。

九、总结

3D以及4D打印的创新技术的发展，解决了过去许多无法治愈的疾病。因此，将3D打印的创新技术应用到日常生活中，加强研究、提高产品的实用性是医务人员和制造商的责任。实现新型骨支架在低温下以高分辨率打印，在骨愈合过程中有足够的强度，允许血液交换和细胞内流，将给我们在骨愈合和骨替代方面带来巨大希望。

The end

论文原文：R. Zamborsky, M. Kilian, P. Jacko, M. Bernadic, R. Hudak, Perspectives of 3D printing technology in orthopaedic surgery, Bratislava Medical Journal 120/7 (2019) 498-504

文章来源：《Bratislava Medical Journal》 2019年，120（7），498-504页